Développement et optimisation de potentiels simplifiés de la famille OPEP et étude de molécules thérapeutiques contre la COVID-19
La bio-modélisation numérique est un domaine hautement multidisciplinaire à la frontière entre la biologie, la physique, les mathématiques et l’informatique. Il s’agit d’un domaine en pleine effervescence grâce à une habile exploitation des avancées informatiques et algorithmiques. Parmi ses sujets d’étude, on retrouve les protéines, des molécules de grand intérêt. En effet, elles sont des nanomachines jouant des fonctions primordiales pour la survie de tout organisme. En plus de leurs fonctions naturelles, certaines protéines sont associées au développement de diverses maladies ou pourraient servir de molécules thérapeutiques. La vision traditionnelle de la biologie moléculaire stipule que les fonctions des protéines sont étroitement liées à leur structure tri-dimensionnelle elle-même déterminée par les propriétés physico-chimiques de la séquence en acides aminés. Ainsi, l’étude de la structure est indispensable. Les méthodes de la bio-modélisation numérique, en partenariat avec l’expérience, sont particulièrement appropriées pour l’étude des protéines. Cette thèse s’articulera donc autour de trois classes de méthodes qui permettent d’étudier divers aspects des protéines. Le premier chapitre présentera les améliorations apportées à PEP-FOLD, une méthode simplifiée pour la prédiction structurelle de novo des petits peptides. Deux des trois éléments-clés de PEP-FOLD ont été peaufinés, l’alphabet structurel et le potentiel gros-grain sOPEP, avec comme résultat une amélioration de la qualité des prédictions. Cette nouvelle version est comparée aux méthodes de prédictions utilisant les plus récents développements de l’apprentissage machine. Le second chapitre présentera les résultats de simulations numériques sut deux petites molécules thérapeutiques contre la COVID-19, grâce à des méthodes basées sur la physique. En collaboration avec les résultats expérimentaux, nos simulations montrent que nos deux molécules pourraient prévenir des interactions cruciales pour l’émergence de la maladie. Finalement, le dernier chapitre présentera quelques résultats préliminaires au développement du potentiel simplifié aaOPEP, qui permettra d’étudier les processus d’agrégation et de fibrillation de la protéineβ-amyloïde, associés à l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Ce processus étant fondamentalement multi-échelle, au niveau spatial et temporel, le développement de méthodes simplifiées est essentiel pour obtenir le portrait global du phénomène.