Conférence prononcée par Christian Gespach, directeur de recherche, INSERM U938, Université Pierre et Marie Curie, Hôpital St-Antoine, Paris, France.
Conférence donnée en anglais.
Résumé
La perte d’expression de NM23-H1 est corrélée avec le degré de métastases et un pronostic clinique défavorable dans plusieurs types de cancers humains. Cependant, les mécanismes impliqués dans le rôle suppresseur de métastases de NM23-H1 sont largement inconnus. Le niveau de NM23-H1 a été réduit dans des cellules d’hépatomes humains et des cellules cancéreuses de l’épithélium du colon par ARN d’interférence.L’adhésion entre cellules, la migration, l’invasion et la signalisation liées à la progression du cancer ont été étudiées. L’expression de NM23-H1 a été analysée dans des spécimens d’hépatomes et de cancer du colon par transfert de western et immunohistochimie. Nous avons observé que la perte de NM23-H1 perturbait l’adhésion intercellulaire contrôlée par E-cadhérine, résultant en translocation au noyau de -caténine et transactivation de TCF/LEF-1. La dispersion des cellules, la motilité et l’invasion de matrices extracellulaires ont aussi été favorisées par la formation d’invadopodes et par la régulation positive de plusieurs métalloprotéases matricielles, y compris MT1-MMP. L’inactivation du gène NM23-H2 n’était pas suffisante pour promouvoir l’invasion. La perte de NM23-H1 a conduit à l’hyperactivation et à l’implication de voies de signalisation pro-invasives incluant Rac1, MAP kinases, PI3K/Akt et src. L’inactivation de NM23-H1 n’a pas eu d’incidence sur la prolifération des cellules cancéreuses in vitro et la régénération du foie chez les souris NM23-H1-nulles mais a induit plutôt une résistance aux agents chimiothérapeutiques in vitro. NM23-H1 était très fortement exprimé dans les situations précancéreuses (cirrhose du foie, adénome du colon) et dans la partie centrale de tumeurs primaires cliniques mais était moins abondant dans la région invasive. Nos résultats révèlent que NM23-H1 est une composante critique, requise pour le contrôle de l’adhérence intercellulaire et la migration cellulaire à un stade précoce du programme d’invasion des cellules épithéliales cancéreuses et peut orchestrer une barrière contre la conversion de carcinome en tumeur invasive in situ.
